西湖大学抗新冠病毒口服药获批进入临床试验

新冠疫情持续时间之长、波及面之广，超过了绝大多数人的想象。面对不断变异的毒株，亟需开发对冠状病毒具有广谱抑制作用的药物。

近日，西湖大学生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的攻关团队取得重大突破。经过两年多的努力，他们成功研发出一种小分子非共价抑制剂WPV01（艾普司韦），抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。

目前，WPV01已完成药代、药动、药效、药剂、安全性评估等临床前研究，9月6日获国家药审中心批准正式进入临床。

2020年初新冠疫情爆发后，各国研究机构、多家跨国药企围绕抗新冠药物研发迅速投入大量人力物力，有三款在已有药物基础上开发的抗新冠药物陆续获批，包括吉利德的瑞德西韦（靶向病毒RNA聚合酶RdRp），默克的莫努匹拉韦（靶向RdRp），以及辉瑞研制的奈玛特韦（靶向病毒蛋白酶3CLpro）。

国内相关药企的开发工作也在紧锣密鼓的推进中，有的通过改良以上三种原创药物分子结构，有的采用已有药物改新冠适应症。

西湖大学研发的WPV01，靶向的是新冠病毒自我复制组装过程中所必须的关键蛋白酶3CLpro。

WPV01结合新冠病毒3CLpro的晶体结构

新冠病毒的复制始于病毒的S蛋白与宿主细胞上的受体ACE2的结合，之后病毒基因组RNA进入宿主细胞，利用宿主核糖体翻译成多肽链。新生成的多肽链被PLpro和3CLpro两种蛋白酶催化水解切割，生成病毒复制所需的非结构蛋白。因此，抑制3CLpro就可以阻断新冠病毒复制。

2020年3月，西湖大学研究团队开始制备新冠病毒3CLpro蛋白样品，之后采用DNA编码化合物库筛选技术进行先导化合物分子筛选，6月拿到第一批筛选结果，9月通过活性测试和功能验证确定候选药物分子。此后两年，从计算机辅助药物筛选、结构解析、化合物结合机制分析、活性测试，到化合物盐型、晶型、剂型研究，再到药理和毒理学研究，研究团队最终获得了进入临床试验的药物分子WPV01。

“与辉瑞的奈玛特韦相比，虽然都是靶向抑制3CLpro，但辉瑞的药物为共价结合，而WPV01是非共价结合，结合机制不同，使全新骨架的WPV01非常具有竞争性”，于洪涛说，“从细胞到动物体内测试，WPV01在安全性及有效性上均表现出明显优势。”

化合物WPV01还可抑制SARS-CoV和MERS-CoV

临床前研究还显示，WPV01对不同新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株、以及严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等在内的其它冠状病毒均具有抑制作用。

西湖大学校长助理、成果转化负责人王廷亮表示，由于新冠病毒的快速变异，未来针对新冠肺炎的治疗很可能需要采用“鸡尾酒疗法”，即联合使用多种靶向药物打组合拳。“西湖大学此次开发的原创小分子药物，无疑正是对全球抗击新冠病毒疫情给予的及时而有效的解决方案之一。”

本项研究得到了浙江省鲲鹏计划、昌平实验室、西湖实验室、国家自然科学基金、西湖教育基金会、腾讯基金会等经费的支持。同时也得到了中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、复旦大学、香港大学、中国医学科学院、德克萨斯大学医学部等国内外多个研究单位生物安全实验室的大力支持。

新闻背后：历时两年的“新冠之战”

生命科学研究须面向人民生命健康。西湖大学虽年轻，但过去两年多来一直坚守在科学战线上抗击新冠疫情。

2020年2月新冠疫情爆发之初，周强团队在世界上首次捕捉到新冠病毒入侵宿主细胞的瞬间状态，对发现和优化阻断病毒入侵的抗体及其它药物有重要指导作用。

2020年4月，郭天南及团队利用质谱分析和机器学习方法，在重症患者血清中找到一系列生物标志物，可有效预测轻症患者是否会向重症发展，并为重症患者的药物选择提供一定指导。

同一时期，西湖大学快速集结了一支由生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的多学科团队攻坚队伍，包括来自生物化学、细胞生物学、结构生物学、AI辅助药物设计、药物化学、安评毒理等领域的人才，全力开发针对新冠病毒的原创小分子药物。

负责小分子筛选、活性测试及结构解析的胡奇，本硕毕业于北京大学药学院，博士毕业于清华大学生命学院，后前往加州大学旧金山分校进行博士后研究，长期致力于运用生物学和化学手段研究细胞内信号转导的分子机制，并在此基础上开发有针对性的小分子工具和药物。

负责虚拟筛选及计算机辅助药物设计的黄晶，本硕毕业于清华大学物理系，博士毕业于瑞士巴塞尔大学化学系，先后在美国马里兰大学药学院和国立卫生研究院从事博士后研究工作。他在西湖大学组建的计算生物物理与药物设计实验室，主攻开发计算模型和算法，提升生物分子模拟与计算药物设计的精度和效率。

相比针对同样靶点的其它候选药物分子的研发，西湖大学WPV01的研发从零起步，却迅速赶上。

于洪涛说：“在应对疫情的各项措施中，小分子药物因其独特的优势已成为全球药物研发的主要赛道和关键突破口，相信此次获批进入临床的WPV01，一定能为人类全面预防和治疗新冠病毒肺炎贡献西湖力量。”

来源：西湖大学WestlakeUniversi