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新药“九期一”获批上市引发强烈关注 阿尔兹海默之谜有解了吗

2019-11-08 10:24:08

浙江日报 记者 陈宁 通讯员 李文芳 应晓燕

人类的大脑,有如一座繁茂的森林。数以百亿甚至千亿计的神经元和约100万亿个突触编织在一起,勾连出一个个神秘而又充满挑战的待解之谜,无时无刻不在触发人们对未知领域的探索。

解开大脑之谜,科学界从未停止努力。上周,国家药品监督管理局的一则公告,让国产新药甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号:GV-971)进入公众的视线,也给全球5000万“困惑在大脑之谜”中的阿尔兹海默病患者带来曙光。

“九期一”的获批,结束了阿尔兹海默病治疗领域连续17年没有新药的历史。然而自获批之日起,它也因药理不同、实验数据不够充分等原因受到追问。

那么,“九期一”的药学原理是什么?阿尔兹海默病为什么难以攻克?——

临床实验具有统计学意义

比“九期一”本身更令人期待的,是它的“中国原创”标签。

这是一款我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,它的研发始于1997年。彼时,中科院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉带领的团队,从海藻提取物中找到一种有效成分,被证明对阿尔兹海默症有效。

随后的20多年来,“九期一”的研发,由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司接续进行。中科院上海药物研究所的官网称:“这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔兹海默病治疗新药,将为广大阿尔兹海默病患者提供新的治疗方案。”

目前,“九期一”已经完成了三期临床试验,共有1199例受试者参加了临床试验。在浙江,浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、温州医科大学附属第一医院都曾先后参与其中。

“从临床试验的情况来看,相比安慰剂(没有药物作用)组,‘九期一’受试者的阿尔兹海默病评定量表-认知功能量表评分的改善多了2.54分。”浙大邵逸夫医院精神卫生科主任陈炜认为,这一结果具有统计学意义。该院连续8年、先后参与“九期一”Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,完成近60例入组病人。

陈炜说,以前医学界较为公认的阿尔兹海默病发病特征,是人体脑内β淀粉样蛋白沉积形成细胞外老年斑;或是大脑中Tau蛋白过度磷酸化导致神经细胞内神经元纤维缠结,过去的药物研发均是基于这些作用机制。直到近年来,靶向脑-肠轴的作用机制开始进入科学家的视线,“九期一”正是基于这一药理研发产生。

什么是靶向脑-肠轴?

要理解靶向脑-肠轴机制,需要理解肠道菌群与大脑中枢神经之间的关联。近年来的研究表明,作为机体的重要组成部分,肠道菌群的作用不仅限于胃肠道,还对脑功能和行为起到了重大的影响。肠道菌群参与调控脑发育、应激反应、焦虑、抑郁、认知功能等中枢神经系统活动。

耿美玉在接受媒体采访时表示:临床前作用机制表明,“九期一”通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。

这一与过去药物截然不同的作用机制,为“九期一”临床疗效提供了重要科学依据。

国家药监局只是有条件批准?

“九期一”的出现究竟有多重要,梳理一下相关药物的研发史,就一目了然。

目前经过美国FDA批准使用的阿尔兹海默病治疗药物只有5种,且均为症状改善类药物,仅可轻度改善患者的认知功能。自从2002年一种名为美金刚的药品获批后,阿尔兹海默病相关药品的研发进入了长达17年的空白期。

其间,即便医学界和药学界长期试图攻克阿尔兹海默病,但是大量的药品研发之路并未能走到最后。数据显示:在过去的20多年中,全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发,已有320余个进入临床研究的药物宣告失败。

因此,阿尔兹海默病药物的研发被认为是一项高难度的挑战,此前批准使用的药品无一能够对该病起到“逆转”的作用。“九期一”是唯一的例外。

并不意外,人们会对此新药的机理和药效提出追问。在严肃的科学研究面前,“全球首款”等字样,是否有吸引眼球的意味?尤其是,不少人还留意到国家药品监督管理局公告中“有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名‘九期一’)的上市注册申请”的表述。

面对外界的质疑,陈炜认为一部分人的判断有失偏颇。“总共三期的临床试验,都是非常科学、严谨,并完全依据国际标准进行的。这些试验对于任何一种新药的上市都是非常必须、非常重要的。”

“‘有条件’指的是靶向脑-肠轴的作用机制需要通过更多的实验数据明确,临床上需要进一步搜集并提交这些数据。”陈炜说,“有条件批准”并不能说明“九期一”的前期试验不严谨、不科学。

“‘九期一’在新药审批过程中进入的是优先审评程序,也就是说相关材料可以滚动上交。大鼠试验结果显示,没有任何与本药物相关的致癌风险。”浙江省精神卫生中心医疗办公室主任刘兰英告诉记者,新药上市后的确需要继续进行评价工作,继续进行临床观察,在作用机理和临床安全性上进一步完善数据。

“九期一”获批后,浙江大学生命科学学院教授王立铭也在微博发布长文表示关注。他认为“现代医学当然有科学的成分,但是医学从来就不完全等于科学。直到今天,医学实践里仍然有非常强烈的基于经验的成分。”“医学从来就不是非黑即白的。”王立铭也客观地表示自己“完全能够理解”人们对新药“九期一”的怀疑。

部分精神卫生专家在接受本报记者采访时亦表示:“对‘九期一’持观望态度。”关于它是否能“逆转”阿尔兹海默病这一不能逆转的疾病,的确有待时间和科学去论证。

阿尔兹海默之谜有待解开

在“九期一”之外,我们把目光移向这个人类尚未完全解开的大脑之谜。

“目前,临床上对于阿尔兹海默病的发病原理并没有确切答案,并且无法逆转。”刘兰英告诉记者。

而在这一事实的背后,是更为令人遗憾的现实——阿尔兹海默病,是人们所熟知的老年痴呆的一种。它是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病,临床上以进行性记忆、认知障碍、行为异常为特征。目前国内老年痴呆患者已经超过1000万,阿尔兹海默病超过700万,并且每年以30万以上的新发病例快速增长。

国家药品监督管理局的公告明确,“九期一”适用于轻度至中度阿尔兹海默病,以改善患者认知功能。

“研究表明,65岁以上的老年人,年龄每增加5岁,阿尔兹海默病的发病风险将增加1倍。”陈炜说,但是由于社会的认知缺乏,不少前来首诊的老人们病情已经发展至中晚期。我国最新的调查数据显示,65岁老年人痴呆患病率高达5.6%。“这与当今社会的老龄化程度不无关系,随着医学的发展,居民平均期望寿命会延长,这就意味着阿尔兹海默病的防治也将面临更严峻的挑战。”他呼吁道,全社会都应该关注老年人,阿尔兹海默病的早期发现、早期诊断非常重要。

迄今为止,阿尔兹海默病的早期发病迹象依然不十分明显。

“阿尔兹海默病的第一个症状是记忆力下降,且进行性加重,并逐渐出现其他认知功能损害的症状。同时,往往出现语言障碍,虽然病人开始时能够流利表达语句,但内容单调、贫乏、刻板啰嗦、不得要领,逐渐出现找词困难,导致说话中断,中晚期出现言语减少,甚至缄默不语。”刘兰英提醒,还有执行功能障碍也值得注意,早期病患往往在计划、组织、启动、实施及解决问题、直至完成的过程中遇到困难,导致日常生活能力受损。

新药的产生固然令人期待,但它并不能取代社会和家庭对疾病的科学认识。

“老年人开始遗忘最新的记忆、情绪波动变大、语言表达与找词困难、出门后迷路等生活中的迹象,都应该引起家庭成员的足够重视。”陈炜说,医院的精神卫生门诊、记忆门诊等都可以做出有效评估。

专家建议,一旦发现老年痴呆的早期迹象,家属应该带着老人到医院相关科室及时就诊,并配合医院积极治疗,以帮助患者改善认知功能,减少并发症。发生严重躯体合并症的痴呆患者应及时入住医疗机构进行针对性治疗。这样一来,既能提升患者生活质量,也能减轻照料者身心压力。

某种程度上,应该感谢“九期一”的获批引发的关注,阿尔兹海默病也正在被越来越多的人所正视。这是超越一切质疑或者肯定的、对科学本身的尊重。

大脑之谜,期待解开。


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